Struktura beljakovin pomaga pri iskanju drog

Skupina podobnosti kot vodilno načelo za razvoj novih kandidatov za droge

Prekrivne proteinske strukture © Institut Max za molekularno fiziologijo Max Planck
prebral

Preučevanje podobnosti med proteini je pomembna strategija pri iskanju novih zdravil. Doslej so se osredotočali na aminokislinsko zaporedje ali način delovanja proteinov. Evolucijsko pa je prostorska struktura, torej zlaganje beljakovin, veliko bolj ohranjena od njihovega zaporedja. Znanstveniki z Inštituta za molekularno fiziologijo Max Planck v Dortmundu so zdaj predstavili novo strategijo iskanja kandidatov za zdravila, ki temelji na tako imenovanih skupinah podobnosti beljakovinskih struktur.

Ti so lahko sestavljeni iz encimov s podobno jedrsko strukturo, ki sodelujejo v zelo različnih reakcijah in imajo popolnoma različne funkcije. Tako je majhna knjižnica samo 147 spojin, ustvarjenih iz naravno prisotnega zaviralca enega od teh encimov, zagotovila nove močne in selektivne inhibitorje za druge encime v tej grozdi. Grozdi podobnosti beljakovinskih struktur so zato obetavna nova metoda za razvoj novih zdravil, ki temeljijo na evolucijsko dokazanih naravnih izdelkih.

Naravne snovi kot izhodišča

Znanstvenike okoli profesorja Herberta Waldmanna zanimajo zlasti majhne molekule, podobne drogam, ki vplivajo na delovanje proteinov, pomembnih za bolezen. Raziskovalci sledijo pristopu, da so naravni proizvodi še posebej primerni kot izhodišča, da bi iz njih sintetizirali nove molekule, ki bi lahko služile kot osnova za razvoj potencialnih kandidatov za droge.

Njihov pristop temelji na spoznanju, da so bile v času evolucije izbrane naravno prisotne snovi, ki jih proizvajajo njihovi produktivni organizmi, kot so rastline, morske spužve, glive, med drugim za obrambo pred potencialnimi sovražniki, da bi učinkovito vplivali na specifične beljakovinske domene pojavijo. Te beljakovinske domene predstavljajo gradnike, iz katerih so zgrajeni proteini. Narava za svojo konstrukcijo uporablja le omejen repertoar strukturnih motivov - ocenjenih na približno 1.000 -, ki se nato spreminjajo glede na funkcijo proteina.

"Leitmotiv" pomaga pri odkrivanju drog

Znanstveniki Maxa Plancka zdaj izkoriščajo ta strukturni konzervativizem narave. Z bioinformatičnimi metodami iščejo strukturno podobna beljakovinska jedra in iz teh tvorijo tako imenovane skupine podobnosti beljakovinskih struktur. Naravna snov, ki se veže na eno od teh podobnih struktur, potem služi kot "lajtmotiv" za razvoj celotne zbirke molekul. Različica tega lajtmotiva je nepogrešljiva, še posebej, ker so vezni žepi proteinov kljub njihovi podobni jedrski strukturi naravno spremenljivi. To je predpogoj za različne funkcije, ki jih morajo beljakovine v celici ali organizmu zaznati. Verjetnost je, da v takšnem nabiranju snovi najdemo nove snovi, ki lahko selektivno in z učinkovito učinkovitostjo obravnavajo posamezne člane skupine podobnosti beljakovinskih struktur. zaslon

Konkretno, dortmuški znanstveniki imajo fosfatazo, ki igra vlogo pri celični delitvi in ​​velja za potencialno tarčo terapije z rakom, acetilkolinesterazo, napadom zdravil z Alzheimerjevo boleznijo in dehidrogenazo, povezano s sladkorno boleznijo, Debelost in senilna demenca sta identificirana, da imata v svoji jedrski strukturi podobne beljakovine. Raziskovalci so nato sintetizirali zbirko 147 spojin na osnovi naravnega izdelka, izoliranega iz morske gobice, ki se veže na fosfatazo. Med temi spojinami so identificirali več snovi, ki selektivno zavirajo posamezne beljakovine v podobni grozdi. Na ta način so raziskovalci lahko pokazali, da lahko razvoj novih strukturnih razredov zdravil znatno olajša in pospeši njihov koncept.

(MPG, 25. 11. 2004 - NPO)